发表期刊：Nature｜2026 年 5 月 27 日｜开放获取 共同一作：Andy G. X. Zeng、Murtaza S. Nagree、Niels Asger Jakobsen 通讯共同负责人：Paresh Vyas、John E. Dick、Stephanie Z. Xie（谢昭雯）

摘要

炎症刺激可激活血细胞，进而诱发机体衰老与恶性肿瘤发生。造血干细胞（HSC）可在终生反复感染中存活、持续维系全生命周期造血功能，但人类造血干细胞如何应答并适应炎症应激，此前尚不明确。本研究构建人源造血干细胞异种移植炎症 - 恢复动物模型，结合单细胞多组学技术，解析炎症对人 HSC 的调控规律：

1. 研究在人造血干细胞中发现两类转录组、表观遗传特征完全迥异的干细胞亚群；其中一类可留存既往炎症刺激的分子印记，被命名为炎症记忆造血干细胞（HSC-iM）。HSC-iM 长期维持静息状态、造血分化输出显著受抑。


2. 在新冠肺炎康复患者、镰状细胞贫血患儿、自然衰老人群、克隆性造血（CH）患者的骨髓 / 外周造血样本中，HSC-iM 相关分子程序均显著富集，印证该细胞亚群在人体生理与疾病环境中真实存在。


3. 携带克隆造血相关突变（DNMT3A/TET2）的 HSC-iM 可抵消炎症抑制效应、解除静息阻滞，促进干细胞活化与定向分化。


4. 无论动物模型还是人体生理样本，HSC-iM 携带的促炎转录程序可向下传递至分化后的成熟免疫子代细胞。


5. 人群队列分析证实：外周血细胞中 HSC-iM 特征基因富集度与全因死亡风险评分显著正相关，提示该新型造血干细胞亚群具备重要临床预后价值。

一、研究背景

人体造血系统需要持续海量血细胞供给，该需求由以 HSC 为顶端的层级化造血谱系实现。健康成人骨髓每秒可生成约 300 万个成熟血细胞，整个增殖分化过程被精密调控。人体内同步存在 5 万～20 万个功能性 HSC 持续参与造血。伴随年龄增长，HSC 功能逐步衰退、克隆多样性锐减，克隆造血发生率与血液肿瘤患病风险同步升高。人的一生反复遭遇细菌 / 病毒感染带来的急慢性炎症，但反复炎症如何改写 HSC 稳态、驱动衰老与造血克隆异常，分子机制不明。

既往小鼠实验证实：慢性炎症通过 TNF、NF-κB 通路活化 HSC，破坏干细胞自我更新与分化平衡，诱导表观修饰永久改变、加速干细胞老化，并促进携带致癌突变的造血克隆扩增。但小鼠结论无法直接套用人类：人类 HSC 存在高度异质性，不同干细胞亚群对炎症的应答是否一致、炎症记忆能否在干细胞中留存，长期是领域空白。

此外，癌前克隆造血突变常在确诊白血病数十年前即已发生，60 岁以上人群普遍检出低比例突变造血克隆，但仅极少数克隆最终恶性增殖。学界不清楚：炎症应激是否通过差异化改造 HSC 亚群，筛选、驱动突变克隆优势生长。

二、结果 1：稳态造血干细胞天然携带炎症预活化特征

研究首先利用脐带血来源长期造血干细胞（LT-HSC，免疫分型：Lin⁻CD34⁺CD38⁻CD45RA⁻CD90⁺CD49f⁺）开展单细胞转录组测序（3381 个细胞），通过非负矩阵分解（cNMF）解析细胞内在转录异质性，从中拆分出静息特征程序、炎症预应答程序两大固有基因模块；后续在 15590 个脐带血造血干 / 祖细胞单细胞多组学（RNA+ATAC）数据集重复验证：炎症程序伴随 AP-1、NF-κB 转录因子染色质开放特征，证明生理状态下部分 HSC 天然预先启动炎症相关染色质重塑，为后续炎症应答做好准备。

三、结果 2：构建人源化小鼠炎症模型，区分单次 / 反复炎症对 HSC 的差异化损伤

实验选用 NSG、NSG-SGM3、NSGW41 三类免疫缺陷小鼠，移植人脐带血 CD34⁺干祖细胞，分别使用细菌脂多糖 LPS（模拟脓毒症）、肿瘤坏死因子 TNF（衰老 / 重症新冠关键促炎因子）构建急性炎症、反复炎症两大模型：

1. 单次炎症刺激：造模后短期（16h）人源骨髓植入水平、干祖细胞数量显著下降，但长期（18 周）可完全自我修复，干细胞重建能力无永久性损伤。


2. 两次间隔反复炎症（移植后 2 周、10 周给药，恢复期 10 周）：即便经过漫长恢复期，小鼠体内人源造血植入效率、CD34⁺祖细胞占比仍持续性下降；淋巴细胞谱系发生偏移：B 细胞占比下降、T 淋巴细胞比例显著升高；二次极限稀释移植证实：人类 HSC 在反复炎症后发生不可逆功能性重塑（区别于小鼠永久损伤），干细胞数量未减少，但分化潜能发生永久性偏移。

四、结果 3：首次发现 HSC-iM（炎症记忆造血干细胞）亚群

取反复炎症恢复期小鼠骨髓人源 HSPC 开展单细胞多组学（27492 个细胞），基于基因表达 + 染色质开放联合分群，将 HSC 拆分为HSC-I（常规造血干细胞）、HSC-II（后续定名 HSC-iM，炎症记忆干细胞）两个独立亚群：

• HSC-I：富集造血干性、巨核红系分化调控基因，以周期性活化、高效分化为特征，是机体日常造血主力；


• HSC-iM（原 HSC-II）：NF-κB、AP-1、TGF-β 通路持续高开放，细胞长期锁定静息状态、基础造血输出显著降低；经 TNF/LPS 炎症刺激后，该亚群染色质与转录发生持久性修饰，即便炎症完全消退，数百种炎症相关转录因子（NFKB1、JUNB、HMGA1 等）仍持续高活性，永久留存过往炎症的分子记忆。

对比发现：HSC-iM 记忆程序和人体记忆 CD8⁺T 细胞表观调控高度同源（共用 AP-1 核心基序 TGAG/CTCA），但不同于卡介苗诱导的驯化免疫通路，证明HSC-iM 是独立于经典适应性免疫记忆、全新的干细胞记忆类型。

五、结果 4：人体真实疾病样本验证：HSC-iM 在炎症相关疾病、衰老中累积

研究跨多个人体原代骨髓数据库（合计 23048 例不同年龄段人 HSC），在四类临床样本验证 HSC-iM 生理存在：

1. 重症新冠康复患者：ICU 收治后康复 2～4 个月患者骨髓 HSC 中，HSC-iM 特征基因、染色质开放程度远高于非新冠 ICU 对照与健康人；新冠特异性 HSC 特征基因可精准锚定 HSC-iM 亚群。


2. 自然衰老：40～60 岁中年、60 岁以上老年受试者 HSC 中 HSC-iM 程序随年龄上调，研究者汇总全年龄段数据，筛选出 37 个衰老标志性基因，全部特异性富集于 HSC-iM，佐证慢性低度炎症（炎性衰老）持续诱导 HSC 向记忆型转化。


3. 镰状细胞贫血（SCD）患儿：患儿骨髓 HSC 普遍富集 HSC-iM 特征，对应疾病终生慢性溶血诱发的持续性炎症，解释该病伴随的造血早衰表型。

六、结果 5：克隆造血（CH）突变优先改造 HSC-iM，驱动突变克隆扩增

研究依托DNMT3A/TET2突变克隆造血患者骨髓 TARGET-seq + 单细胞数据：

1. 人体天然 HSC1 对应实验 HSC-I、HSC2 对应人体原生 HSC-iM；无论野生型还是携带 CH 突变的 HSC，均高度富集 HSC-iM 特征，有克隆造血人群体内 HSC-iM/HSC-I 比值显著高于健康人。


2. CH 突变（DNMT3A/TET2）仅在 HSC-iM 中引发大规模转录扰动，对 HSC-I 几乎无影响；突变可逆转 HSC-iM 固有的静息阻滞、解除分化抑制，使原本低输出的 HSC-iM 恢复造血分化能力，大量生成突变子代血细胞，最终推动突变克隆体积不断增大。


3. 急性髓系白血病（AML）患者骨髓 HSC-iM 富集度显著升高，尤其DNMT3A/TET2突变亚型，建立「慢性炎症→HSC-iM 累积→CH 突变优势扩增→白血病易感」完整生物学链条。

七、结果 6：炎症记忆可跨代传递：HSC-iM 把促炎特征传给所有子代免疫细胞

通过供体天然基因多态性溯源克隆谱系，追踪 HSC 分化全链条：

1. 源自 HSC-iM 的髓系祖细胞、单核细胞、淋巴细胞全程保留 HSC-iM 促炎转录特征，HSC-I 来源子代细胞则维持正常造血基因谱；


2. 健康人、新冠康复患者骨髓单核细胞转录组，与其上游 HSC 的 HSC-iM 富集度高度相关，上游干细胞的炎症记忆直接决定下游成熟免疫细胞的先天炎症敏感性。

八、结果 7：HSC-iM 富集度关联人群全因死亡风险

依托加拿大安大略健康大队列（428 名受试者外周血单细胞测序），采用基于血常规的改良死亡风险评分（mIRS）分层：

• 年轻人群：外周 B 细胞、初始 T 细胞、树突状细胞内 HSC-iM 基因得分越高，个体全因死亡风险评分越高；HSC-I 富集则对应低死亡风险；


• 老年人群上述关联性减弱，提示幼年反复炎症塑造的 HSC-iM 储库，是决定终身远期健康与寿命的关键先天因素。

讨论

1. 进化意义：HSC-iM 是人类造血系统在漫长进化中形成的适应性策略：遭遇反复感染后，部分 HSC 转入静息记忆状态，短期保护干细胞库免受炎症损伤；但长期代价是：HSC-iM 持续累积带来全身性慢性低度炎症、加速造血衰老，同时为致癌突变提供优势生存微环境。


2. 临床价值：本研究首次证明人体造血系统存在干细胞层面炎症记忆，解释了「既往重症感染（新冠、脓毒症）多年后仍提升慢性病、血液病患病风险」的临床现象；未来可将 HSC-iM 分子特征作为新型生物标志物，用于衰老分层、克隆造血筛查、远期死亡风险预判。


3. 待解决问题：目前缺少 HSC-iM 特异性分选标志物，无法活体分离该亚群；HSC-iM 能否通过药物干预逆转表观记忆、改善炎性衰老与克隆造血，是后续转化研究核心方向。

实验方法精简译

1. 样本来源：人脐带血获加拿大三家医院伦理审批；人体骨髓样本来自髋置换手术废弃组织、安大略健康队列，全部受试者签署知情同意（伦理号：UHN REB# 02-0763）。


2. 动物实验：NSG/NSG-SGM3 小鼠 8～12 周龄，经辐照后股骨原位移植 8000～10000 个 CD34⁺CD38⁻细胞；TNF（5μg / 只）、LPS（40μg / 只）腹腔给药构建炎症模型。


3. 测序技术：10×Genomics 单细胞多组学（RNA+ATAC）、TARGET-seq（单细胞转录 + 定点突变分型）；数据分析采用 Seurat、Signac、SCENIC+、AUCell、GSEA 等生信算法。


4. 数据存储：测序原始数据存 GEO（GSE249479）、欧洲基因组档案 EGA；分析代码开源于 Zenodo。

核心名词汇总